Abstract 3281: GEN1042 (DuoBody-CD40x4-1BB)®in combination with PD-1 blockade reverses T-cell exhaustion <i>in vitro</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract GEN1042 (DuoBody®-CD40x4-1BB) is an investigational, novel, agonistic, bispecific antibody that combines targeting and conditional activation of CD40 and 4-1BB on immune cells for priming and (re-) activation of tumor-specific immune responses. We previously showed that GEN1042 induces conditional CD40 and 4-1BB agonist activity, leading to dendritic-cell maturation and enhanced T-cell activation and effector functions in vitro. However, dysfunction of exhausted T cells in the solid tumor microenvironment may represent a potential resistance mechanism to checkpoint inhibitors/agonists. Here we utilized a multi-omics approach to evaluate whether GEN1042 could reverse T-cell exhaustion in vitro. Publicly available single cell RNA sequencing datasets were harmonized across multiple solid-tumor indications (including treatment-naïve and anti-PD-1 and/or anti-CTLA-4 pretreated samples) and analyzed for expression of CD40, 4-1BB and PD-1 on various immune-cell subsets based on their transcriptomic signatures to characterize target prevalence. In vitro mixed lymphocyte reaction (MLR) functional assays were performed where unstimulated healthy donor CD3+ T cells or CD3+ T cells exhausted by repeated stimulation with anti-CD3/CD28 beads were co-cultured with allogeneic lipopolysaccharide (LPS)-matured dendritic cells. Cultures were analyzed for cytokine secretion and expression of cell surface proteins. In the unstimulated T cell/mDC MLR assay, concurrent treatment with GEN1042 and PD-1 blockade potentiated IFNγ, TNFα and IL-2 production compared with either compound alone. In the T-cell exhaustion MLR assay, T cells showed increased expression of inhibitory receptors (e.g., TIM-3, LAG-3) and exhibited hyporesponsiveness for both proliferation and cytokine secretion upon restimulation with anti-CD3/CD28 beads. Here, the combined functional effect of GEN1042 plus PD-1 blockade further potentiated IFNγ secretion compared to single agent activity and induced IL-2 at similar levels to that observed for GEN1042 alone. These data suggest that, in addition to enhancing T-cell effector functions during T cell priming, GEN1042 can amplify the magnitude of the immune response in combination with PD-1 blockade by re-establishing the functional activity of dysfunctional T cells. GEN1042 is currently being evaluated in patients with advanced solid tumors in a phase 1/2 clinical trial (NCT04083599). Citation Format: Vanessa M. Spires, Gregg Masters, Christina Yu, Matt Hancock, Monique N. Luijten, Alexander Muik, Kristina Nuermberger, Friederike Gieseke, Tahamtan Ahmadi, Özlem Türeci, Maria Jure-Kunkel, Ugur Sahin, Mark Fereshteh, Homer C. Adams, Jordan M. Blum. GEN1042 (DuoBody-CD40x4-1BB)®in combination with PD-1 blockade reverses T-cell exhaustion in vitro [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3281.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».