Abstract 3099: Hnd-01: a potent inhibitor of wild type mutant BTK
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Dasatinib is an oral dual BCR/ABL and Src family tyrosine kinase inhibitor approved for use in patients with chronic myelogenous leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Based on the in vitro and in vivo characterization studies of dasatanib, several metabolites were identified. Dasatinib and its metabolite 20 were the major circulating species identified which represented 25.5% and 12.5% of total radioactivity in human plasma respectively. Here, we report the identification of HND-01, a small molecule inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) which was achieved by modifying metabolite 20 of dasatinib. Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a non-receptor kinase and a key regulator of the B-cell receptor (BCR) signaling pathway. BCR is critical for proliferation and survival of leukemic cells in many B cell malignancies, including chronic lymphocytic leukemia (CLL). BTK is a key target for the development of small molecule inhibitors in B cell malignancies. There are several covalent BTK inhibitors including ibrutinib that have been approved. These covalent inhibitors bind with high affinity to Cys-481 in the active site of BTK. However, some patients develop acquired resistance to ibrutinib due to Cys-481 mutation in the BTK binding site. The acquired resistance to covalent inhibitors can be overcome with the design of new reversible BTK inhibitors. The reversible BTK inhibitors will bind to different sites other than the cysteine residue of BTK and inactivate BTK. These drugs would potentially be active in the presence or absence of the cysteine-to-serine mutation. HND-01, a novel and potent reversible BTK inhibitor inhibits wild type & C481S mutant BTK with IC50 values of 0.157 nM for WTBTK and 0.032 nM for C481SBTK. HND-01 inhibits K562 cell proliferation (IC50 0.183 nM) and it is more stable than dasatinib in human liver microsomes (in vitro clearance; 142 mL/min/kg for HND-01 vs 211 mL/min/kg for dasatinib). In an established human lymphoma efficacy model (TMD-8 model), HND-01 showed stronger tumor inhibition (80.6%) than Ibrutinib (58%). These data demonstrates that HND-01 is a BTK inhibitor that is more potent with potential desirable ADME properties than ibrutinib. HND-01 was filled for international patents, China patent application # 202080030953.6, US patent application #17/636,476, EU application # EP 20853834.8, and Canada application # CA 3148436. Citation Format: Jing Zhang, Ahmed A. Samatar, Yue Tan, Shiqing Pi, Zhigang Zhou, Yan Xu, Daihong Yang. Hnd-01: a potent inhibitor of wild type mutant BTK [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3099.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».