Abstract CT171: A first-in-human phase I study of the ATM inhibitor M4076 in patients with advanced solid tumors (DDRiver Solid Tumors 410): Part 1A results
Notice bibliographique
Résumé
Abstract M4076 is a potent and selective oral inhibitor of ataxia-telangiectasia mutated (ATM), a key kinase of the DNA damage response (DDR) involved in double-strand break repair. Preclinically, M4076 when combined with DNA damage-inducing therapy or other DDR inhibitors caused unrestricted cell cycle progression and DNA damage accumulation, resulting in tumor cell death. Part 1A of this ongoing open-label study (NCT04882917) evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and maximum tolerated dose (MTD) of M4076 monotherapy in patients (pts) with advanced solid tumors. Dose escalation was guided by safety, along with Bayesian analysis, PK, and PD. In total, 22 pts received M4076 at 4 different dose levels (100-400 mg once daily [QD]); 21 pts (95.5%) discontinued treatment (progressive disease: 11 [50%], adverse events [AEs]: 5 [22.7%]). Dose-limiting toxicities (DLTs) were reported in 4 pts. Overall, 6 pts had ≥1 treatment-related AE (TRAE) of Grade ≥3 (including one Grade 4 hypersensitivity). The most common TRAEs were rash and anemia (Table 1). MTD was determined at 300 mg QD. As per preliminary PK across cohorts, M4076 was rapidly absorbed with median Tmax ~0.5-2 h and mean elimination half-life (t1/2) ~2-10 h; exposure increased in a dose-related manner, with minimum accumulation after multiple QD doses. At ≥200 mg QD, unbound steady state plasma concentration exceeded in vivo pCHK2 IC90 throughout the dosing interval. PD evaluation was based on the modulation of γ-H2AX (a direct ATM target) in ex vivo bleomycin stimulated CD45+ lymphocytes, by flow cytometry. Preliminary analyses showed a trend of reduction of γ-H2AX levels from day 1 to day 2, reaching 80-100% of target inhibition on day 2 with the dose range 100-400 mg QD. The MTD of M4076 was determined, and target exposure and engagement were achieved without significant hematological toxicity. Future investigations on M4076 as combination therapy are planned. Table 1. Safety overview Dose (Safety set) Patients with TRAEs (Grade ≥3) DLT analysis set (Patients with ≥80% of the planned dose or DLT per investigator) DLT DLT AE terms 100 mg(n = 2) No n = 2 No NA 200 mg(n = 7) n = 1 (decreased lymphocyte count, maculo-papular rash) n = 5 Yes(n = 1) Grade 3 maculo-papular rash (TRAE, required drug withdrawal; resolved) 300 mg(n = 9) n = 3 (anemia, spontaneous bacterial peritonitis) n = 7 Yes(n = 1) Grade 1 maculo-papular rash; Grade 2 fever (TRAEs, required treatment discontinuation; resolved) 400 mg(n = 4) n = 2 (nausea, maculo-papular rash, hypersensitivity) n = 4 Yes(n = 2) Grade 3 maculo-papular rash (TRAEs, required dose reduction/interruption and/or concomitant medication; resolved) MedDRA version 23.0, NCI-CTCAE version 5.0. Data cutoff: 2 Nov 2022 AE, adverse event; DLT, dose-limiting toxicity; NA, not applicable; TRAE, treatment-related AE Citation Format: Lillian L. Siu, Timothy A. Yap, Sofia Genta, Gregory Pennock, Christine Hicking, Xiaoli You, Jatinder K. Mukker, Giuseppe Locatelli, Anthony W. Tolcher. A first-in-human phase I study of the ATM inhibitor M4076 in patients with advanced solid tumors (DDRiver Solid Tumors 410): Part 1A results [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 2 (Clinical Trials and Late-Breaking Research); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr CT171.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».