Syngeneic mouse model of human HER2+ metastatic breast cancer for the evaluation of trastuzumab emtansine combined with oncolytic rhabdovirus
Notice bibliographique
Résumé
Background: Established mouse models of HER2+ cancer are based on the over-expression of rodent Neu/Erbb2 homologues, which are incompatible with human HER2 (huHER2) targeted therapeutics. Additionally, the use of immune-deficient xenograft or transgenic models precludes assessment of native anti-tumour immune responses. These hurdles have been a challenge for our understanding of the immune mechanisms behind huHER2-targeting immunotherapies. Methods: To assess the immune impacts of our huHER2-targeted combination strategy, we generated a syngeneic mouse model of huHER2+ breast cancer, using a truncated form of huHER2, HER2T. Following validation of this model, we next treated tumour-bearing with our immunotherapy strategy: oncolytic vesicular stomatitis virus (VSVΔ51) with clinically approved antibody-drug conjugate targeting huHER2, trastuzumab emtansine (T-DM1). We assessed efficacy through tumour control, survival, and immune analyses. Results: The generated truncated HER2T construct was non-immunogenic in wildtype BALB/c mice upon expression in murine mammary carcinoma 4T1.2 cells. Treatment of 4T1.2-HER2T tumours with VSVΔ51+T-DM1 yielded robust curative efficacy compared to controls, and broad immunologic memory. Interrogation of anti-tumour immunity revealed tumour infiltration by CD4+ T cells, and activation of B, NK, and dendritic cell responses, as well as tumour-reactive serum IgG. Conclusions: setting. We further demonstrated that HER2T can be implemented in multiple other syngeneic tumour models, including but not limited to colorectal and ovarian models. These data also suggest that the HER2T platform may be used to assess a range of surface-HER2T targeting approaches, such as CAR-T, T-cell engagers, antibodies, or even retargeted oncolytic viruses.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».