A clinically relevant selective ERK-pathway inhibitor reverses core deficits in a mouse model of autism
Notice bibliographique
Résumé
Extracellular signal-regulated kinase (ERK/MAPK) pathway in the brain is hypothesized to be a critical convergent node in the development of autism spectrum disorder. However, it is not clear whether selectively targeting this pathway is beneficial in autism. Here we tested a clinically relevant, selective inhibitor of ERK signaling in a mouse model of idiopathic autism. We report that treating juvenile mice with this inhibitor reduced ERK pathway activation, dose and duration-dependently reduced core disease-modeling deficits in sociability, vocalization and repetitive behavior, and reversed abnormal EEG signals. Further analysis revealed that subchronic treatment did not affect weight gain, locomotion, or neuronal density in the brain. Parallel treatment in the control mice did not alter their phenotype. Together, our data indicate that specifically inhibiting the ERK pathway is beneficial in this model, and suggest that selectively targeting ERK pathway could be a new approach for treating autism.Funding Information: This work was supported by Alberta Children’s Hospital Research Foundation (JMR & NC).Declaration of Interests: The authors declare no competing interests. Ethics Approval Statement: Breeder B6 (Jax stock No: 000664) and BTBR (Jax stock No: 002282) mice were obtained from the Jackson Laboratory (ME, USA) and maintained at the mouse facility of the Cumming School of Medicine, University of Calgary. Mice were group-housed up to five mice per cage in a humidity- and temperature-controlled room with a 12-h light/dark cycle and were fed ad libitum. Male mice were used as test subjects, as female mice made very few vocalizations in our setting irrespective of genetic backgrounds. Strain and number of mice used were indicated for each experiment. All procedures in this study were performed in accordance with the recommendations in the Canadian Council for Animal Care. The protocol of this study was approved by the Health Sciences Animal Care Committee of the University of Calgary.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».