Genome‐wide screen for anticancer drug resistance in haploid human embryonic stem cells
Notice bibliographique
Résumé
Anticancer drugs are at the frontline of cancer therapy. However, innate resistance to these drugs occurs in one-third to one-half of patients, exposing them to the side effects of these drugs with no meaningful benefit. To identify the genes and pathways that confer resistance to such therapies, we performed a genome-wide screen in haploid human embryonic stem cells (hESCs). These cells possess the advantage of having only one copy of each gene, harbour a normal karyotype, and lack any underlying point mutations. We initially show a close correlation between the potency of anticancer drugs in cancer cell lines to those in hESCs. We then exposed a genome-wide loss-of-function library of mutations in all protein-coding genes to 10 selected anticancer drugs, which represent five different mechanisms of drug therapies. The genetic screening enabled us to identify genes and pathways which can confer resistance to these drugs, demonstrating several common pathways. We validated a few of the resistance-conferring genes, demonstrating a significant shift in the effective drug concentrations to indicate a drug-specific effect to these genes. Strikingly, the p53 signalling pathway seems to induce resistance to a large array of anticancer drugs. The data shows dramatic effects of loss of p53 on resistance to many but not all drugs, calling for clinical evaluation of mutations in this gene prior to anticancer therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».