Splicing Factor SRSF1 Promotes Pancreatitis and KRASG12D-Mediated Pancreatic Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Inflammation is strongly associated with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), a highly lethal malignancy. Dysregulated RNA splicing factors have been widely reported in tumorigenesis, but their involvement in pancreatitis and PDAC is not well understood. Here, we report that the splicing factor SRSF1 is highly expressed in pancreatitis, PDAC precursor lesions, and tumors. Increased SRSF1 is sufficient to induce pancreatitis and accelerate KRASG12D-mediated PDAC. Mechanistically, SRSF1 activates MAPK signaling-partly by upregulating interleukin 1 receptor type 1 (IL1R1) through alternative-splicing-regulated mRNA stability. Additionally, SRSF1 protein is destabilized through a negative feedback mechanism in phenotypically normal epithelial cells expressing KRASG12D in mouse pancreas and in pancreas organoids acutely expressing KRASG12D, buffering MAPK signaling and maintaining pancreas cell homeostasis. This negative feedback regulation of SRSF1 is overcome by hyperactive MYC, facilitating PDAC tumorigenesis. Our findings implicate SRSF1 in the etiology of pancreatitis and PDAC, and point to SRSF1-misregulated alternative splicing as a potential therapeutic target. SIGNIFICANCE: We describe the regulation of splicing factor SRSF1 expression in the context of pancreas cell identity, plasticity, and inflammation. SRSF1 protein downregulation is involved in a negative feedback cellular response to KRASG12D expression, contributing to pancreas cell homeostasis. Conversely, upregulated SRSF1 promotes pancreatitis and accelerates KRASG12D-mediated tumorigenesis through enhanced IL1 and MAPK signaling. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1501.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».