Abstract A022: Translation initiation factor 2B (eIF2B) stimulates mutant KRAS function in cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract KRAS mutations appear with high frequency in colorectal, lung and pancreatic cancers, which are the three leading causes of new cancer deaths worldwide. Mutant KRAS is preferentially bound to GTP resulting in continuous cell proliferation. Mutant KRAS exposes cells to oncogenic forms of stress (i.e. genotoxic, metabolic, proteostatic stress), which disrupt proliferation and tissue homeostasis. To cope with stress, cells engage pro-adaptive mechanisms, which act in favor of mutant KRAS to transform cells. An important adaptation mechanism to stress acts at the level of mRNA translation and involves the functional interplay between the translation initiator factors eIF2 and eIF2B. Phosphorylated eIF2 mediates a translational and transcriptional reprogramming to promote adaptation under stress, a process that is antagonized by the guanine exchange function (GEF) of eIF2B. We demonstrate the physical interaction between mutant KRAS and eIF2B by mass spectrometry. Using genetic approaches, we show that eIF2B is required for the survival and proliferation of tumor cells with KRAS mutations via the stimulation of MAPK signaling. We also show that eIF2B contributes to increased resistance of tumor cells to pharmacological inhibition of mutant KRAS forms. Genetic inactivation of eIF2B promotes the formation of mutant KRAS-GDP complexes whereas its pharmacological stimulation facilitates mutant KRAS-GTP complex formation in tumor cells; this data supports a potential GEF function for eIF2B towards mutant KRAS. Cell imaging experiments provide strong evidence for the implication of eIF2B in the association of mutant KRAS with the plasma membrane of tumor cells. Our findings reveal a stimulatory role of eIF2B in mutant KRAS signaling and provide a previously unidentified link between mutant KRAS and mRNA translation with implications in the growth and treatment of cancers with KRAS mutations. Citation Format: Hyungdong Kim, Nour Ghaddar, Laleh Ebrahimi Ghahnavieh, Shuo Wang, Kwang-Jin Cho, Atsuo Sasaki, Antonis E. Koromilas. Translation initiation factor 2B (eIF2B) stimulates mutant KRAS function in cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Targeting RAS; 2023 Mar 5-8; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Res 2023;21(5_Suppl):Abstract nr A022.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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