Intravenous N-Acetylcysteine to Prevent Cisplatin-Induced Hearing Loss in Children: A Nonrandomized Controlled Phase I Trial
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Cisplatin-induced hearing loss (CIHL) is common and permanent. As compared with earlier otoprotectants, we hypothesized N-acetylcysteine (NAC) offers potential for stronger otoprotection through stimulation of glutathione (GSH) production. This study tested the optimal dose, safety, and efficacy of NAC to prevent CIHL. PATIENTS AND METHODS: In this nonrandomized, controlled phase Ia/Ib trial, children and adolescents newly diagnosed with nonmetastatic, cisplatin-treated tumors received NAC intravenously 4 hours post-cisplatin. The trial performed dose-escalation across three dose levels to establish a safe dose that exceeded the targeted peak serum NAC concentration of 1.5 mmol/L (as identified from preclinical models). Patients with metastatic disease or who were otherwise ineligible were enrolled in an observation-only/control arm. To evaluate efficacy, serial age-appropriate audiology assessments were performed. Integrated biology examined genes involved in GSH metabolism and post-NAC GSH concentrations. RESULTS: Of 52 patients enrolled, 24 received NAC and 28 were in the control arm. The maximum tolerated dose was not reached; analysis of peak NAC concentration identified 450 mg/kg as the recommended phase II dose (RP2D). Infusion-related reactions were common. No severe adverse events occurred. Compared with the control arm, NAC decreased likelihood of CIHL at the end of cisplatin therapy [OR, 0.13; 95% confidence interval (CI), 0.021-0.847; P = 0.033] and recommendations for hearing intervention at end of study (OR, 0.082; 95% CI, 0.011-0.60; P = 0.014). NAC increased GSH; GSTP1 influenced risk for CIHL and NAC otoprotection. CONCLUSIONS: NAC was safe at the RP2D, with strong evidence for efficacy to prevent CIHL, warranting further development as a next-generation otoprotectant.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».