A non-canonical enzymatic function of PIWIL4 maintains genomic integrity and leukemic growth in AML
Notice bibliographique
Résumé
RNA-binding proteins (RBPs) form a large and diverse class of factors, many members of which are overexpressed in hematologic malignancies. RBPs participate in various processes of messenger RNA (mRNA) metabolism and prevent harmful DNA:RNA hybrids or R-loops. Here, we report that PIWIL4, a germ stem cell-associated RBP belonging to the RNase H-like superfamily, is overexpressed in patients with acute myeloid leukemia (AML) and is essential for leukemic stem cell function and AML growth, but dispensable for healthy human hematopoietic stem cells. In AML cells, PIWIL4 binds to a small number of known piwi-interacting RNA. Instead, it largely interacts with mRNA annotated to protein-coding genic regions and enhancers that are enriched for genes associated with cancer and human myeloid progenitor gene signatures. PIWIL4 depletion in AML cells downregulates the human myeloid progenitor signature and leukemia stem cell (LSC)-associated genes and upregulates DNA damage signaling. We demonstrate that PIWIL4 is an R-loop resolving enzyme that prevents R-loop accumulation on a subset of AML and LSC-associated genes and maintains their expression. It also prevents DNA damage, replication stress, and activation of the ATR pathway in AML cells. PIWIL4 depletion potentiates sensitivity to pharmacological inhibition of the ATR pathway and creates a pharmacologically actionable dependency in AML cells.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».