The splicing factor SRSF6 regulates AR activity and represents a potential therapeutic target in prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Prostate cancer (PCa) is the fifth leading cause of cancer-related death worldwide. Finding novel therapeutic strategies to tackle PCa, especially its most advanced phenotype, named castration-resistant PCa (CRPC), is urgently needed. In this sense, although the dysregulation of the splicing process has emerged as a distinctive feature of advanced PCa, the potential role that splicing regulators may play in advanced PCa remains understudied. In this project, we aimed to explore the levels, pathophysiological role, and associated molecular landscape of the splicing factor SRSF6 in PCa.Methods SRSF6 alterations (CNA/mRNA/protein) were analyzed in eight well-characterized cohorts of PCa patients and in the Hi-MYC transgenic model. The effect of SRSF6 overexpression and silencing was tested in vitro (cell proliferation, migration, colony and tumorspheres formation), and in vivo (xenograft tumors). RNA-Seq was performed in PCa cells to analyze gene expression and splicing pattern changes in response to SRSF6 silencing.Results Our results showed that SRSF6 levels (mRNA/protein) were upregulated in PCa vs. non-tumor prostate samples, linked to clinical parameters of tumor aggressiveness (e.g., Gleason score, T-stage, perineural infiltration, metastasis at diagnosis), and associated with poor prognosis (i.e., shorter progression-free survival time) in PCa patients. Moreover, SRSF6 overexpression increased, while its silencing decreased, relevant functional parameters of aggressiveness in vitro and tumor growth in vivo. Mechanistically, SRSF6 modulation resulted in the dysregulation of key oncogenic pathways, especially AR-activity through transcriptional regulation of APPBP2 and TOP2BConclusions SRSF6 could represent a new therapeutic target to inhibit persistent AR-signaling in advanced PCa.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».