<i>kcna1a</i> mutant zebrafish model episodic ataxia type 1 (EA1) with epilepsy and show response to first‐line therapy carbamazepine
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Objective KCNA1 mutations are associated with a rare neurological movement disorder known as episodic ataxia type 1 (EA1), and epilepsy is a common comorbidity. Current medications provide only partial relief for ataxia and/or seizures, making new drugs needed. Here, we characterized zebrafish kcna1a −/− as a model of EA1 with epilepsy and compared the efficacy of the first‐line therapy carbamazepine in kcna1a −/− zebrafish to Kcna1 −/− rodents. Methods CRISPR/Cas9 mutagenesis was used to introduce a mutation in the sixth transmembrane segment of the zebrafish Kcna1 protein. Behavioral and electrophysiological assays were performed on kcna1a −/− larvae to assess ataxia‐ and epilepsy‐related phenotypes. Real‐time quantitative polymerase chain reaction (qPCR) was conducted to measure mRNA levels of brain hyperexcitability markers in kcna1a −/− larvae, followed by bioenergetics profiling to evaluate metabolic function. Drug efficacies were tested using behavioral and electrophysiological assessments, as well as seizure frequency in kcna1a −/− zebrafish and Kcna1 −/− mice, respectively. Results Zebrafish kcna1a −/− larvae showed uncoordinated movements and locomotor deficits, along with scoliosis and increased mortality. The mutants also exhibited impaired startle responses when exposed to light–dark flashes and acoustic stimulation as well as hyperexcitability as measured by extracellular field recordings and upregulated fosab transcripts. Neural vglut2a and gad1b transcript levels were disrupted in kcna1a −/− larvae, indicative of a neuronal excitatory/inhibitory imbalance, as well as a significant reduction in cellular respiration in kcna1a −/− , consistent with dysregulation of neurometabolism. Notably, carbamazepine suppressed the impaired startle response and brain hyperexcitability in kcna1a −/− zebrafish but had no effect on the seizure frequency in Kcna1 −/− mice, suggesting that this EA1 zebrafish model might better translate to humans than rodents. Significance We conclude that zebrafish kcna1a −/− show ataxia and epilepsy‐related phenotypes and are responsive to carbamazepine treatment, consistent with EA1 patients. These findings suggest that kcna1 −/− zebrafish are a useful model for drug screening as well as studying the underlying disease biology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».