Potent and Selective Cell‐Active Iminosugar Inhibitors of Human α‐<i>N</i>‐Acetylgalactosaminidase (α‐NAGAL)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glycoside hydrolases (GHs) are a class of enzymes with emerging roles in a range of disease. Selective GH inhibitors are sought to better understand their functions and assess the therapeutic potential of modulating their activities. Iminosugars are a promising class of GH inhibitors but typically lack the selectivity required to accurately perturb biological systems. Here, we describe a concise synthesis of iminosugar inhibitors of N‐acetyl‐α‐galactosaminidase (α‐NAGAL), the GH responsible for cleaving terminal α‐N‐acetylgalactosamine residues from glycoproteins and other glycoconjugates. Starting from non‐carbohydrate precursors, this modular synthesis supported the identification of a potent (490 nM) and α‐NAGAL selective (∼200‐fold) guanidino‐containing derivative DGJNGuan. To illustrate the cellular activity of this new inhibitor, we developed a quantitative fluorescence image‐based method to measure levels of the Tn‐antigen, a cellular glycoprotein substrate of α‐NAGAL. Using this assay, we show that DGJNGuan exhibits excellent inhibition of α‐NAGAL within cells using patient derived fibroblasts (EC50=150 nM). Moreover, in vitro and in cell assays to assess levels of lysosomal β‐hexosaminidase substrate ganglioside GM2 show that DGJNGuan is selective whereas DGJNAc exhibits off‐target inhibition both in vitro and within cells. DGJNGuan is a readily produced and selective tool compound that should prove useful for investigating the physiological roles of α‐NAGAL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».