Inhibition of Wnt/β‐catenin signaling upregulates Na<sub>v</sub>1.5 channels in Brugada syndrome <scp>iPSC</scp>‐derived cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The voltage‐gated Na v 1.5 channels mediate the fast Na + current ( I Na ) in cardiomyocytes initiating action potentials and cardiac contraction. Downregulation of I Na , as occurs in Brugada syndrome (BrS), causes ventricular arrhythmias. The present study investigated whether the Wnt/β‐catenin signaling regulates Na v 1.5 in human‐induced pluripotent stem cell‐derived cardiomyocytes (iPSC‐CMs). In healthy male and female iPSC‐CMs, activation of Wnt/β‐catenin signaling by CHIR‐99021 reduced ( p < 0.01) both Na v 1.5 protein and SCN5A mRNA. In iPSC‐CMs from a BrS patient, both Na v 1.5 protein and peak I Na were reduced compared to those in healthy iPSC‐CMs. Treatment of BrS iPSC‐CMs with Wnt‐C59, a small‐molecule Wnt inhibitor, led to a 2.1‐fold increase in Na v 1.5 protein ( p = 0.0005) but surprisingly did not affect SCN5A mRNA ( p = 0.146). Similarly, inhibition of Wnt signaling using shRNA‐mediated β‐catenin knockdown in BrS iPSC‐CMs led to a 4.0‐fold increase in Na v 1.5, which was associated with a 4.9‐fold increase in peak I Na but only a 2.1‐fold increase in SCN5A mRNA. The upregulation of Na v 1.5 by β‐catenin knockdown was verified in iPSC‐CMs from a second BrS patient. This study demonstrated that Wnt/β‐catenin signaling inhibits Na v 1.5 expression in both male and female human iPSC‐CMs, and inhibition of Wnt/β‐catenin signaling upregulates Na v 1.5 in BrS iPSC‐CMs through both transcriptional and posttranscriptional mechanisms.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».