Phase 1 trial of gavocabtagene autoleucel (gavo-cel, TC-210) in patients (pts) with treatment refractory mesothelioma and other mesothelin-expressing solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
8537 Background: We have conducted a Phase 1 trial of gavo-cel, an autologous genetically engineered anti-mesothelin T cell receptor fusion construct (TRuC™) cell therapy in pts with refractory mesothelin-expressing mesothelioma (MPM), ovarian cancer (OvC), cholangiocarcinoma (CHO), or non-small cell lung cancer (NCT03907852). Methods: T cells were engineered with a lentiviral vector to express an anti-mesothelin single domain antibody fused to the CD3ε subunit, which upon translation, integrated into and reprogrammed native T cell receptors to target mesothelin-expressing cancer cells in an HLA-independent manner. Eligibility required central laboratory confirmation of 2+ or 3+ mesothelin expression by IHC in ≥50% of tumor cells. Dose escalation followed a modified 3+3 design. Results: At data cut-off date (January 17th, 2023), 32 pts (23 MPM, 8 OvC, 1 CHO) received a gavo-cel infusion at one of 7 dose levels (DL): DL0 (n = 1, no lymphodepletion [LD]) and DL1 (n = 8), 5x107 transduced cells/m2; DL2 (n = 1, no LD) and DL3 (n = 13), 1x108 transduced cells/m2; DL3.5 (n = 5), 3x108 transduced cells/m2; DL4 (n = 1, no LD) and DL5 (n = 3), 5x108 transduced cells/m2. Median number of prior therapies was 5 (range, 1-13), including immune checkpoint inhibitors (ICI) in 87% of MPM pts. Bridging therapy was required in 24 (75%) pts. Two DLTs were reported: grade (gr) 3 pneumonitis at DL1 and gr5 bronchoalveolar hemorrhage at DL5. At the RP2D (1x108/m2 after LD) 2/13 (15%) pts had reversible gr≥3 CRS. The ORR and disease control rate was 20% and 77%, respectively. The 6-month OS rate was 70.2%. The ORR of pts with MPM or OvC receiving gavo-cel after LD was 21% and 29%, respectively. The median PFS and OS in MPM was 5.6 and 11.1 mos and in OvC was 5.8 and 9.4 mos. Responses correlated with declines in soluble mesothelin related peptides. Peak expansion and persistence correlated with dose and LD administration. At the RP2D, the median Cmax was 14,385 copies/ug gDNA (range, 64.4–100,782) and the median peripheral blood (PB) persistence was 84 days (range: 0-170). Consistent elevation in IL-6 and IFN-γ levels but minimal IL-8 and TNF-α were observed. Gavo-cel expanded preferentially in cancerous tissues, where it was detected long after becoming undetectable in PB. Gavo-cel therapy led to increased CD3+CD8+ T cell tumor infiltration. Non-responders exhibited upregulation of immunoinhibitory ligands (CD155, PDL1), indicating potential resistance mechanisms. Conclusions: A single IV gavo-cel infusion at the RP2D was associated with a manageable toxicity profile and high rates of disease control, including objective responses in pts with refractory MPM and OvC. A phase 2 study is underway testing the safety and efficacy of gavo-cel in combination with checkpoint inhibitors in pts with mesothelin-expressing solid tumors. Clinical trial information: NCT03907852 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».