Clinical outcomes and correlation with longitudinal circulating tumor (ct)DNA dynamics of a phase I/II study of GSK525762 combined with fulvestrant in patients with hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2−) advanced or metastatic breast cancer.
Notice bibliographique
Résumé
1073 Background: Endocrine therapy is the main treatment option for hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2−) metastatic breast cancer (mBC). However, many patients experience disease progression due to resistance to endocrine therapy. Molibresib (GSK525762) is a small-molecule inhibitor of bromodomain and extra-terminal (BET) family proteins (BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT). Pre-clinical data suggested that the combination of molibresib with endocrine therapy might overcome endocrine resistance. This study aimed to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and efficacy (objective response rate [ORR]) of molibresib combined with fulvestrant in women with HR+/HER2− mBC. The association between early ctDNA dynamics and clinical outcomes was also assessed. Methods: In this phase I/II dose-escalation and expansion study, patients received oral molibresib 60 mg or 80 mg once daily in combination with intramuscular fulvestrant. Patients enrolled had relapsed/refractory, advanced/metastatic HR+/HER2− BC with disease progression on prior treatment with an aromatase inhibitor, with or without a cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitor. Baseline and week 4 plasma samples were collected and tested using a 74-gene ctDNA panel. Molecular response (MR) was defined as at least 50% reduction of baseline ctDNA level calculated as the average allele frequency of detected single nucleotide variants or indels. Results: The study included 123 patients. The 3 most common molibresib-related adverse events (AEs) were nausea (52%), dysgeusia (49%), and fatigue (44%). At molibresib 60 mg, >90% patients experienced treatment-related AEs, with varying incidence of Grade ≥3 AEs (17%–71%) amongst subgroups. The ORR was 13% (95% confidence interval [CI], 8–20), not meeting the 25% threshold for proceeding to phase II. Among 82 patients with detected baseline circulating tumor DNA, a strong association was observed between baseline copy number amplification (CNA) presence and poor progression-free survival (PFS) with hazard ratio (HR) of 2.89 (95% CI, 1.73–4.83; P < 0.0001). MR was significantly correlated with better PFS (HR=0.38; 95% CI, 0.19–0.75; P = 0.0037), which was further improved when MR was refined as no baseline CNA (HR=0.22; 95% CI, 0.09–0.54; P = 0.0003). Conclusions: Molibresib in combination with fulvestrant did not demonstrate clinically meaningful activity in this study. Copy number adjusted ctDNA MR is a promising early marker for clinical benefit. Clinical trial information: NCT02964507 .
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».