SALT-INDUCED VASCULAR DYSFUNCTION INVOLVES REDOX ACTIVATION OF PARP/TRPM2 SIGNALLING AND INFLAMMASOME ASSEMBLY
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Many individuals with essential hypertension are salt sensitive. High salt diet (HSD) has deleterious effects on the vasculature by mechanisms not fully elucidated. We explored molecular mechanisms, focusing on pro-inflammatory pathways whereby HSD influences vascular function in hypertension focusing on PARP-regulated TRPM2, a redox-sensitive Ca2+ channel, and the inflammasome. In particular we assessed if HSD induces a pro-oxidant environment leading to PARP-induced TRPM2-activation, Ca2+ influx and inflammasome assembly, leading to vascular damage and hypertension. Design and method: C57BL/6 mice were treated with normal or 4% high salt diet (HSD) for 5 weeks. Vascular function/structure was assessed in mesenteric arteries mounted in wire/pressure myography. VSMCs from rodents and humans were exposed to normal (145 mM) and high salt medium (180 mM) (HSM). Results: In presence of HSM, VSMCs present increased ROS generation (Control:0.7033±0.05 vs HSM:1.243±0.09) and PARP activation (Control: 94.25±6.67 vs HSM: 369.6±79.46), effect no longer observed in presence of ROS scavenger tiron, and antioxidant PEG-catalase. HSM induces Ca2+ influx in VSMCs (Control: 25562±880.48 vs HSM: 30925±1263.85), effect reversed by tiron, PARP inhibitor (olaparib) and TRPM2 blocker (8-br). NLRP3 activation (IL-1beta and Il-18 production) in VSMCs is increased by HSM (IL18 - Control: 93.82±1.97 vs HSM:127.30±6.57; IL-1 beta Control: 99.86±2.49 vs HSM: 125.30±3.43) HSM, effect followed by myosin light chain phosphorylation, which is dependent on ROS, PARP and TRPM2 activation. Animals treated with HSD present increased systolic BP (Control: 121.3±2.15 vs HSD: 134.90±3.04), outward hypertrophic remodelling and increased vascular contractility, effect reversed by PARP and NLRP3 inhibitors. Conclusions: In conclusion, HSD-induced hypertension involves ROS generation leading to activation of PARP-TRPM2 axis, increased calcium influx, NLRP3 activation and consequent vascular hypercontractility. We define novel pathways linking HSD to pathophysiological mechanisms underlying salt-sensitive hypertension.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».