Abstract 5661: Pre-clinical development of a dopamine receptor 2, PD-1, and CD47 trispecific antibody for the treatment of solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Multispecific antibodies can have multiple independent mechanisms of action to achieve better clinical outcomes in cancers with high unmet medical needs. Here we describe the preclinical development of a trispecific antibody (KJ-101) targeting dopamine receptor 2 (DRD2), PD-1, and CD47. DRD2 is a G protein-coupled receptor upregulated in many cancer types where it correlates with decreased patient survival. In pre-clinical studies, DRD2 is associated with cancer cell stemness and tumor growth. Clinical responses were achieved with small molecules targeting DRD2 and dopaminergic drugs for neuroendocrine tumors. In SCLC, representing 15% of lung cancers, 60-70% of patients showed high expression of DRD2. Checkpoint inhibition has shown some efficacy in lung cancer where PD-L1 inhibitors were approved as first-line therapy in SCLC. SCLC patients rapidly fail chemotherapy, develop resistance to treatment and metastases. These observations suggest a link between DRD2 expression and resistance to treatment, making this receptor an attractive target for multispecific antibody therapy. The VHH components of KJ-101 (anti-DRD2, anti-PD-1 and anti-CD47) produce multiple effects to achieve a strong anti-tumor activity. The anti-DRD2 VHH induces intracellular signaling and suppresses tumor growth via ADCC. Treatment with anti-DRD2 antibody significantly suppressed tumor growth in the DRD2-positive NCI-H510A SCLC model in SCID mice. The anti-PD-1 VHH restores T cell function, and the anti-CD47 VHH recruits T cells without their generalized activation and blocks the interaction between CD47 and SIRPα. The KJ-101 anti-tumor efficacy was tested in several in vivo immuno-oncology xenograft models of human SCLC or TNBC, reconstituted with human PBMC or with CD34+ hemopoietic stem cells. KJ-101 treatment led to tumor regression in the TNBC model, blocked metastases formation in CD34+ humanized NCG mice bearing established NCI-H69 tumors, and blocked metastases formation and increased survival in tail vein metastatic models of SCLC. KJ-101 is produced at a high yield (6 g/L) in a manufacturing cell line. Conventional purification yields 99% purity and notably displays high stability under accelerated stability testing. In conclusion, the trispecific KJ-101 antibody has strong in vivo anti-tumor activity mediated via multiple mechanisms of action, is easily expressed and purified, and is very stable. Together, this data supports the clinical development of KJ-101 in advanced metastatic neuroendocrine cancer indications, including SCLC. Citation Format: Shugang Yao, Hiba Zahreddine, Dominic Hou, Elijus Undzys, Liying Gong, Richard Wargachuk, Xiaowei Wang, Alex Zhou, Lucy Lai, Luis A. Da Cruz, David Young. Pre-clinical development of a dopamine receptor 2, PD-1, and CD47 trispecific antibody for the treatment of solid tumors. [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 5661.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».