LGG-02. DRUG-CLASS SPECIFIC GENE-BASED MAPK SENSITIVITY SCORES (MSS) PREDICT SENSITIVITY TO MAPK INHIBITORS AND IDENTIFY IMMUNE INFILTRATION AS PUTATIVE TARGET IN PEDIATRIC LOW-GRADE GLIOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract INTRODUCTION Pediatric low-grade gliomas (pLGG), the most common brain tumors in children, are driven by alterations in the MAPK pathway. Several clinical trials have shown the potential for MAPK inhibitors (MAPKi) treatment in pLGG. However, the range of response is broad, even within entities sharing the same driving genetic MAPK alteration. A predictive stratification tool is needed to identify patients that will be more likely to benefit from MAPKi therapy. METHODS We generated gene-expression-based MAPKi sensitivity scores (MSS) for each MAPKi class (BRAFi, MEKi, ERKi), based on MAPK-related genes differentially regulated between MAPKi sensitive and non-sensitive cell lines from the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) dataset. Single sample Gene Set Enrichment Analysis (ssGSEA) was used to measure and validate our MSSs in the GDSC dataset and an independent PDX dataset (XevaDB). The validated signatures were tested in a pLGG-specific background, using gene expression data from PA cell lines and primary pLGG samples. RESULTS Our MSS could differentiate MAPKi sensitive cells in the GDSC dataset, and significantly correlated with MAPKi response in the XevaDB PDX dataset. The MSS were able to differentiate glioma entities with differing MAPK alterations from non-MAPK altered entities, and showed the highest scores in pLGG. The MSSs were heterogeneous within pLGG entities with a common MAPK alteration, as observed in MAPKi clinical studies. Intriguingly, a strong correlation between our MSS and the predicted immune cell infiltration rate, as determined by the Estimate score, was observed and confirmed in a pLGG scRNA sequencing dataset. CONCLUSION These data demonstrate the relevance of gene-expression signatures to predict response to MAPKi treatment in pLGG, and will be further investigated in a prospective manner in upcoming clinical trials. In addition, our data could suggest a role of immune infiltration in the response to MAPKi in pLGG that warrants further validation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».