LGG-04. CLINICALLY RELEVANT MODELING OF FUSION-DRIVEN PEDIATRIC LOW GRADE GLIOMAS USING DROSOPHILA MELANOGASTER
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pediatric low-grade gliomas (PLGGs) are the most common brain tumors in children, with varying degrees of brain invasion. Recent whole-genome sequencing has identified a rare gene fusion involving RAF1, a RAF isoform. Unlike other RAF fusions, RAF1 fusions are resistant to existing RAF inhibitors. Therefore, aside from surgical resection with adjuvant chemotherapy and radiation therapy, there are few targeted therapeutic alternatives for RAF1-fusion-driven PLGGs. Despite the prevalence and challenges this disease presented, our understanding of PLGGs was limited by a lack of genetic models. We ultimately picked Drosophila melanogaster as our model organism due to the conservation of major signaling pathways between flies and humans. Furthermore, this connection between humans and flies, coupled with other technical advantages associated with this model organism, like short generation cycle and its powerful genetic toolbox, makes Drosophila melanogaster an ideal organism to study the genesis and progression of PLGGs. With the help of the GAL4/UAS system, we established four fusion-driven PLGG fly genetic models and found that glial overexpression of QKI-RAF1, a fusion gene in pilocytic astrocytomas, induces an invasion-like phenotype with aberrant glial migration. This migration defect was suppressed by glial overexpression of repulsive guidance signaling receptors Robo2 or PlexA/B, indicating the dysregulation of repulsive guidance signaling pathways. Immunostaining coupled with quantitative analysis revealed that Robo2 expression is downregulated in migrating tumor cells in flies, which is recapitulated in mouse astrocytes overexpressing QKI-RAF1 and PLGG patients with RAF fusions. We further broaden our findings by profiling the tumor transcriptomes, revealing potential downstream effectors, including the G protein-coupled receptor GPR180/CG9304, and inhibition of which suppresses tumor invasion in flies. Taken together, we present the PLGG fly model system, leading to the discovery of Robo2, Plexins, and GPR180/CG9304 as potential therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».