DIPG-13. NEW IMMUNOCOMPETENT GENETICALLY-ENGINEERED MOUSE MODELS OF PEDIATRIC-TYPE DIFFUSE HIGH-GRADE GLIOMAS REVEAL MECHANISMS OF TUMOR INITIATION AND PROGRESSION
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pediatric-type diffuse high-grade gliomas (pHGGs) form a group of aggressive brain tumors with very poor prognosis. Recurrent driver mutations in TP53 and histone H3-encoding genes, most commonly H3F3A, are observed in a large proportion of these tumors. H3-K27M substitutions are particularly prevalent in midline gliomas, and H3-G34R mutations occur in supratentorial tumors. To better understand the molecular mechanisms driving pHGG emergence and progression, we set out to develop immunocompetent mouse models recapitulating the oncogenic lesions observed in human tumors. Given that oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) may be the cells of origin of some pHGGs, we investigated the effect of mutation induction in the OLIG2-expressing cell lineage, using the Olig2Cre driver. Interestingly, deletion of the P53-encoding gene, Trp53, in Trp53flox/flox;Olig2Cre/+ mice led to the development of diffuse gliomas in nearly all animals. Latency to humane endpoint was relatively long (>1 year), and tumors developed throughout the brain with a mild preference for infratentorial (e.g. brainstem) localization. The gliomas diffusely infiltrated the brain parenchyma, and were heterogeneously immuno-reactive for OPC, astrocytic, and neural progenitor cell (NPC) markers. Based on RNA sequencing, the tumors segregated in two groups: one enriched in expression of OPC genes, and another with a prominent NPC-like signature. Whole exome sequencing revealed frequent Ccnd1 and Kras/Hras copy number gains in advanced tumors. To model additional oncogenic lesions, we generated knock-in mice in which the H3f3aK27M or the H3f3aG34R mutations can be induced in any cell type with Cre recombinase, and extinguished with Flp recombinase. These were combined with conditional Trp53 loss-of-function alleles in various cell lineages, and their effect on tumor initiation and progression was monitored. Collectively, our studies provide new reagents for accurate disease modeling of pHGG in mice, opening opportunities to better understand tumor initiation and progression at high resolution, and for pre-clinical therapeutic testing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».