DIPG-36. H3K27M HISTONE MUTANT GLIOMAS ARE SENSITIVE TO METHIONINE LOSS AND MAT2A INHIBITION THROUGH A NOVEL FEEDBACK MECHANISM BETWEEN AMD1 AND METTL16
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Diffuse Midline gliomas (DMGs) are grade IV tumors by the World Health Organization. They are inoperable and resistant to chemo/radiotherapies resulting in a median survival of 8-11 months and a 5-year survival of <2%. DMG is an epigenetic disease characterized by mutations on histone H3.3 K27M resulting in global transcriptional reprogramming. This disease lacks appropriate models to predict disease biology and response to treatment. Therefore, we developed a novel syngeneic H3K27M mouse model using clinically relevant co-alterations in Olig2+ neural progenitor cells (NPCs). Using an unbiased systems biology approach, we identified a reliance of H3K27M but not isogenic controls to the amino acid methionine, and the enzymes methionine adenosyltransferase 2A (MAT2A), and adenosylmethionine decarboxylase 1 (AMD1). MAT2A is a master regulator of methionine metabolism that converts methionine into the universal methyl donor S-adenosylmethionine (SAM) which is later converted into decarboxylated SAM (dcSAM) by AMD1 for polyamine metabolism. We postulated that targeting methionine regulator MAT2A through genetic/pharmacological abrogation would selectively alter DMG viability by disrupting the methylome. We discovered a novel mechanism demonstrating H3K27M cells are sensitive to MAT2A loss independent of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) deletions but rather through AMD1 overexpression. The current paradigm shows that MAT2A protein expression is inversely correlated with cellular SAM concentrations as sensed by splicing complex and m6A reader methyltransferase-like protein 16 (METTL16). To investigate the molecular mechanism by which H3K27M represses MAT2A, we postulated that dcSAM, the resultant metabolite of AMD1, promote(s) high turnover of METTL16–MAT2A transcript interactions like SAM, thereby diminishing MAT2A transcript and protein expression. We found that exogenous dcSAM promoted MAT2A intron retention and lower mature transcript levels. Our findings demonstrate that H3K27M leads to increased AMD1 protein expression resulting in diminished MAT2A expression. Combinatorial treatments inhibiting MAT2A and AMD1 may presents exploitable therapeutic vulnerabilities in these gliomas.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».