Predicting T cell activation based on intracellular calcium fluctuations
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Adoptive T cell therapies rely on the transduction of T cells with a predetermined antigen receptor which redirects their specificity towards tumor-specific antigens. Despite the development of multiple platforms for tumor-specific T cell receptor (TCR) discovery, this process remains time consuming and skewed toward high-affinity TCRs. Specifically, the methods for identifying therapeutically-relevant TCR sequences, predominantly achieved through the enrichment of antigen-specific T cells, represents a major bottleneck for the broader application of TCR-engineered cell therapies. Fluctuation of intracellular calcium levels in T cells is a well described, proximal readout of TCR signaling. Hence, it is an attractive candidate marker for identifying antigen-specific T cells that does not require in vitro antigen-specific T cell expansion. However, calcium fluctuations downstream of TCR engagement with antigen are highly variable; we propose that appropriately-trained machine learning algorithms may allow for T cell classification from complex datasets such as those related to polyclonal T cell signaling events. Using deep learning tools, we demonstrate efficient and accurate prediction of antigen-specificity based on intracellular Ca 2+ fluctuations of in vitro -stimulated CD8 + T cells. Using a simple co-culture assay to activate monoclonal TCR transgenic T cells of known specificity, we trained a convolutional neural network to predict T cell reactivity, and we test the algorithm against T cells bearing a distinct TCR transgene as well as a polyclonal T cell response. This approach provides the foundation for a new pipeline to fast-track antigen specific TCR sequence identification for use in adoptive T cell therapy. Significance Statement While T cells engineered to express a cancer-specific T cell receptor (TCR) are emerging as a viable approach for personalized therapies, the platforms for identifying clinically-relevant TCR sequences are often limited in the breadth of antigen receptors they identify or are cumbersome to implement on a personalized basis. Here, we show that imaging of intracellular calcium fluctuations downstream of TCR engagement with antigen can be used, in combination with artificial intelligence approaches, to accurately and efficiently predict T cell specificity. The development of cancer-specific T cell isolation methods based on early calcium fluctuations may avoid the biases of current methodologies for the isolation of patient-specific TCR sequences in the context of adoptive T cell therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».