Abstract 11484: Upregulation of Dynamin 2 Increases Mitochondrial Fission and Cell Proliferation in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: The obstructive vasculopathy in pulmonary arterial hypertension (PAH) results in part from acquired mitochondrial changes in pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC), including increased mitotic fission. Mitotic fission, mitochondrial division which is coordinated with mitosis to equitably distribute mitochondria to daughter cells, is mediated by activation of dynamin-related protein 1 (Drp1). To complete mitochondrial fission, Drp1 requires assistance from the GTPase dynamin 2 (DNM2). Hypothesis: Pathological increase in DNM2 expression drives mitochondrial fission and proliferation of PAH PASMC. Methods: Immunoblots of human PASMC and immunohistochemistry and immunofluorescence of lung sections from human (n=5/group) and monocrotaline (MCT) rats with PAH (n=4-5/group) were used to assess the expression of DNM2. The effect of manipulating DNM2 on cell proliferation, cell cycle and apoptosis were assessed by flow cytometry. Mitochondrial fission was quantified using confocal imaging. Results: DNM2 protein expression is increased in human PAH PASMC. DNM2 is also increased in the media of small pulmonary arteries of PAH patients and MCT-PAH rats. Silencing DNM2 inhibited mitochondrial fission and reduced proliferation causing cell cycle arrest in G1/G0 phase. Silencing DNM2 in PAH PASMC also induced apoptosis. Conversely, augmenting DNM2 in normal PASMC induced mitochondrial fission and accelerated cell proliferation. miR-124-3p, a putative negative regulator of DNM2, is decreased in PAH PASMC. Augmenting miR-124-3p decreased DNM2 expression, inhibited proliferation and induced apoptosis in PAH PASMC. Conclusion: In health, DNM2 regulates mitochondrial fission whilst in disease, epigenetic upregulation of DNM2 increases mitotic fission, which drives pathologic proliferation and apoptosis resistance. The miR-124-3p-DNM2 pathway offers novel PAH therapeutic targets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».