Abstract 13259: Genome Sequencing in Pediatric Patients With Pulmonary Vein Stenosis
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary vein stenosis (PVS) is a rare and progressive disease of the vasculature, characterized by neointimal proliferation and is frequently lethal in pediatric patients. PVS is clinically heterogeneous, and its etiology remains unknown. Insight into the genetic basis of PVS can help to direct treatment interventions and improve clinical outcomes. Objectives: To examine the genetic mechanisms underlying PVS and to compare the genetic architecture in patients with severe disease to patients with disease stabilization. Methods: We performed genome sequencing in a cohort of 18 pediatric patients with PVS. The genomic data was analyzed for clinically reportable variants and biologically plausible candidates. We used a statistical overrepresentation test to investigate the overrepresentation of gene ontology (GO) terms in patients with aggressive disease compared with stabilized patients. Results: Seven patients (38.9%) had aggressive disease, resulting in death or lung transplant, 16 patients (88.9%) had concomitant congenital heart disease, and 11 patients (61.1%) had extracardiac anomalies. In two patients (11.1%) with a syndromic presentation, we identified Pathogenic/Likely Pathogenic variants in three genes: ANKRD11, associated with KBG syndrome, FOXP1 , and DYNC1H1 , associated with intellectual developmental disorders. In search of novel candidate genes, we identified de novo variants in PAK4 , AMBRA1 , and ANKRD50 , involved in cytoskeletal remodeling, mTOR-regulated autophagy, and protein trafficking, respectively. In patients with severe PVS, we found an overrepresentation of rare (minor allele frequency <0.15%) coding variants in genes involved in blood vessel morphogenesis (FDR <0.05), protein phosphorylation (FDR <0.05), dynein intermediate chain binding (FDR <0.05), and ATP binding (FDR <0.05). No GO terms were overrepresented in the patients with stabilized disease. Conclusions: This exploratory cohort of patients with PVS provides further insight into the genetic contributions to PVS. These results suggest distinct genetic landscapes between progressive and stabilized disease. Genetic testing in larger cohorts is needed to further define the molecular pathology of pediatric PVS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».