Abstract 10909: A Novel ATP Citrate Lyase-Dependent Metabolic-Transcriptional Axis in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by enhanced pulmonary artery smooth muscle (PASMC) proliferation and suppressed apoptosis. In cancer, the sustainability of this phenotype required metabolic adaptation (Warburg effect / lipid synthesis) influencing chromatin structure and gene expression. By producing Acetyl coA the ATP Citrate Lyase (ACLY) has emerged as a key player in cancer by favoring Warburg effect, lipid synthesis and histone acetylation. We hypothesized that ACLY is upregulated in PAH and supports PAH-PASMC proliferation and contributes to PA remodelling. METHODS/RESULTS: The implication of ACLY in PAH was demonstrated by 1) an upregulation (n=10 p<0.05) of its expression, activation (P-ACLY) and nuclear localization in human PAH lungs, PASMCs and experimental PAH models (sugen/hypoxia, Su/Hx rats and mice) compared to control (immunoblot/immunofluorescence); 2) mice with ACLY deleted in SMCs did not develop Su/Hx-induced PA remodelling and PAH (n=20 p<0.05). Mechanistically, ACLY inhibition (siRNA/BMS) decreased proliferation (Ki67/PCNA) and increased apoptosis (AnnexinV / Survivin) in PAH-PASMCs (n=8 p<0.05). These effects were associated with the inhibition of multiple genes linked to cell cycle, metabolism and lipid synthesis (RNAseq p<0.05 n=6) leading to a decrease (p<0.05) in Warburg effect (LDH, PKM2, P-PDH) and an increase in OCR/ECAR (seahorse). These findings were coupled with an inhibition of the histone acetyl-transferase P300 and histones H3/H4 acetylation. Motif enrichment analyses of transcriptomic datasets identified NFY, NFAT and FOXM1 (all involved in PAH and P300 regulated) as putative transcription factors implicated in ACLY-dependent gene regulation in PAH. This will be confirmed by CHIPseq/ATACseq. In vivo, effects of ACLY inhibitors (BMS/ETC1002) were assessed in rats with Su/Hx-PAH. Both decreased PA pressure, resistance, wall thickness and improved right ventricular functions (n=20; p<0.05) (Echo/catheterization). CONCLUSION: We uncovered a novel ACLY-dependent metabolic-transcriptional axis explaining how PASMCs proliferate and survive in PAH. ACLY inhibition is an attractive therapeutic strategy to improve PAH as ETC1002 is clinically advanced.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».