Aggregation and antibody‐based inhibition of TDP‐43
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background TAR DNA‐binding protein 43 (TDP‐43) is a highly conserved nuclear protein, predominantly associated with RNA metabolism. Aberrant TDP‐43 inclusions are present in over 95% of post‐mortem brain tissue samples from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) patients. The highly disordered TDP‐43 C‐Terminal Domain (CTD) is associated with the greatest amount of disease‐related mutations and phosphorylation sites. The exact mechanism of TDP‐43 aggregation and formation into a pathological state has yet to be elucidated but is an important therapeutic target to consider. Method Full‐length phosphorylated TDP‐43 (pS410) protein was treated with 6 hours of daily agitation over 9 days in vitro. Agitation and aging took place with and without the presence of TDP‐43 RRM2‐CTD specific antibodies. Dot‐blot analysis was performed to confirm the binding of antibodies to TDP‐43. Aggregation was monitored and characterized using biophysical analysis; methods included Thioflavin T (ThT), turbidity, and transmission electron microscopy (TEM). Result Phospho‐TDP‐43 that had undergone agitation and extensive aging formed insoluble aggregates and ThT positive fibrils. The incubation with antibodies specific to the RRM2‐CTD inhibited aggregation and fibril formation in a concentration‐dependent manner. Conclusion Similar immunotherapies exist for other neurodegenerative disease‐related proteins; inhibition of TDP‐43 aggregation and fibril formation using antibodies demonstrates the potential for the epitope‐specific treatment of TDP‐43 proteinopathies. 1) Esposto, J., & Martic‐Milne, S. (2021). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) ‐ Molecular Basis of Disease, 1867, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2021.166234 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».