Paridiprubart inhibits TLR4-dependant NF-κB activation by multiple pathogens
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Respiratory pathogens such as SARS-CoV-2 and influenza can activate an exaggerated inflammatory response (cytokine storm) in the lungs that may result in acute respiratory distress syndrome (ARDS), hospitalization, and death. Therapies that target a specific pathogen (i.e. anti-virals) must, by nature, be selected after a specific diagnosis and may become ineffective due to pathogen evolution. An alternate strategy is to counter the exaggerated innate immune response present in ARDS patients using host-directed drug therapies that are agnostic to the infectious agent to overcome both of these challenges. Originally described as the innate immune receptor for lipopolysaccharide (LPS), Toll-like receptor 4 (TLR4) is now understood to be an important mediator of inflammation caused by a variety of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and host-derived damage-associated molecular patterns (DAMPs). Here we show that paridiprubart, a monoclonal antibody that prevents TLR4 dimer formation, inhibits the response to TLR4 agonists including LPS, the SARS-CoV-2 spike protein, the DAMP high mobility group box 1 (HMGB1), as well as the NF-κB response to infection by both viral and bacterial pathogens. Notable in this regard, we demonstrate that SARS-CoV-2 increases HMGB1 levels, and that paridiprubart inhibits both the SARS-CoV-2 and HMGB1-triggered NF-κB response, illustrating its potential to suppress this self-amplifying inflammatory signal. We also observed that the inhibitory effect of paridiprubart is apparent when cells are exposed to the SARS-CoV-2 spike protein, which is itself a direct TLR4 agonist. In the context of active infection, paridiprubart suppressed the NF-κB-dependent response elicited by infection with SARS-CoV-2, the seasonal coronavirus 229E, influenza A virus or Haemophilus influenzae , a gram-negative bacterial pathogen. Combined, these findings reinforce the central role played by TLR4 in the inflammatory response to infection by diverse pathogens, and demonstrates the protective potential of paridiprubart-dependent inhibition of pathogenic TLR4 responses.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».