Ethnicity, consanguinity, and genetic architecture of hypertrophic cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is characterized by phenotypic heterogeneity that is partly explained by the diversity of genetic variants contributing to disease. Accurate interpretation of these variants constitutes a major challenge for diagnosis and implementing precision medicine, especially in understudied populations. The aim is to define the genetic architecture of HCM in North African cohorts with high consanguinity using ancestry-matched cases and controls. METHODS AND RESULTS: Prospective Egyptian patients (n = 514) and controls (n = 400) underwent clinical phenotyping and genetic testing. Rare variants in 13 validated HCM genes were classified according to standard clinical guidelines and compared with a prospective HCM cohort of majority European ancestry (n = 684). A higher prevalence of homozygous variants was observed in Egyptian patients (4.1% vs. 0.1%, P = 2 × 10-7), with variants in the minor HCM genes MYL2, MYL3, and CSRP3 more likely to present in homozygosity than the major genes, suggesting these variants are less penetrant in heterozygosity. Biallelic variants in the recessive HCM gene TRIM63 were detected in 2.1% of patients (five-fold greater than European patients), highlighting the importance of recessive inheritance in consanguineous populations. Finally, rare variants in Egyptian HCM patients were less likely to be classified as (likely) pathogenic compared with Europeans (40.8% vs. 61.6%, P = 1.6 × 10-5) due to the underrepresentation of Middle Eastern populations in current reference resources. This proportion increased to 53.3% after incorporating methods that leverage new ancestry-matched controls presented here. CONCLUSION: Studying consanguineous populations reveals novel insights with relevance to genetic testing and our understanding of the genetic architecture of HCM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».