GENETIC SCREENING REVEALS DEPENDENCY ON FEN1 TO RESIST TEMOZOLOMIDE IN TREATMENT-RESISTANT GLIOBLASTOMA STEM CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BTFC travel award recipient Glioblastoma (GBM) is a lethal brain tumor. Despite intensive standard of care (SoC) consisting of surgical resection followed by radiation therapy (RT) and chemotherapy with temozolomide (TMZ), tumor relapse is inevitable with a median overall survival of 14.6 months. Therapeutic failure is attributable to the presence of GBM stem-like cells (GSCs), which are highly resistant to genotoxic therapies, self-renew and differentiate to perpetuate intra-tumoral heterogeneity, and seed tumor recurrence. However, no clinical advances have been made in overcoming resistance to therapy in GSCs, and the mechanisms underlying this resistance remain largely unknown. With the advent of CRISPR-Cas9 technology, functional genetic screens have been used to identify genes that regulate survival and sensitivity to TMZ in GSCs. However, they have not been applied to SoC and a comprehensive set of modulators governing resistance to combination treatment has yet to be determined. Here, we perform genome-wide CRISPR-Cas9 screening in patient-derived treatment-sensitive and treatment-resistant GSC models under normal growth conditions or while exposed to in vitro chemoradiotherapy. By integrating genetic dependencies and treatment-based conditional genetic interactions modulating sensitivity to SoC, we identify flap endonuclease 1 (FEN1) as a driver of GSC survival and therapy resistance in treatment-resistant GBM. Functionally, FEN1 inhibition demonstrates specific killing and synergy with TMZ in treatment-resistant GSCs while sparing healthy neural stem cells (NSCs) and treatment-sensitive GSCs. At the molecular level, FEN1 inhibition induces DNA damage and repair specifically in treatment-resistant GBM, posing FEN1 as an attractive therapeutic target in this population of GBM patients which SoC currently fails.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».