Toward a broad‐spectrum peptide‐based inhibitor of small multidrug resistance efflux pumps
Notice bibliographique
Résumé
Abstract As an alternative approach to conventional antibiotics, here we explore a novel, rational drug design to target a resistance mechanism in antibiotic‐resistant bacteria—the small multidrug resistance (SMR) efflux pump. SMRs are a membrane protein that consist of four transmembrane (TM) helices, which homodimerize via TM4 in an anti‐parallel fashion through a GG7 motif. To target this interaction, we synthesized a series of peptides, typified by Ac‐A‐(Sar)3‐IIGMMLISAGVLI‐KKK‐NH2 (Sar = N‐methyl‐glycine, GG7 underlined), with a sequence derived from Escherichia coli TM4, designed to bind to—and competitively disrupt—the TM4–TM4 interaction site. The peptides also contain an uncharged N‐terminal sarcosine (N‐methyl‐glycine) tag to promote membrane insertion, and a C‐terminal tri‐lysine tag to direct the peptides toward the negatively‐charged bacterial membrane. As we found that the GG7 dimerization motif was highly conserved across bacterial species, including a range of priority pathogens, the peptides were tested for interspecies inhibitory activity where we varied the SMR overexpressed in E. coli bacterium and the peptide. The peptides included the TM4 sequence of E. coli (EmrE), Pseudomonas aeruginosa (PAsmr), and Mycobacterium tuberculosis (Mmr). We performed a series of assays measuring the efflux rates of the fluorescent toxin ethidium bromide, finding that the PAsmr peptide was broadly active against all SMRs expressed in E. coli. Interestingly, a peptide derived from E. coli TM4, but where the GG7 motif was scrambled, showed high activity against several SMRs. Overall, the efflux inhibitors designed herein show promise not only for improved treatment of bacterial infections, but more generally, may provide a successful approach to targeting and disrupting membrane‐embedded protein–protein interactions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».