Synthesis and Evaluation of ePSMA-DM1: A New Theranostic Small-Molecule Drug Conjugate (T-SMDC) for Prostate Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Small-molecule drug conjugates (SMDCs) are compounds in which a therapeutic payload is conjugated to a targeting vector, for specific delivery to the tumor site. This promising approach can be translated to the treatment of prostate cancer by selecting a targeting vector which binds to the prostate-specific membrane antigen (PSMA). Moreover, the addition of a bifunctional chelator to the molecule allows for the use of both diagnostic and therapeutic radionuclides. In this way, the distribution of the SMDC in the body can be monitored, and combination therapy regimes can be implemented. We combined a glutamate-urea-lysine vector to the cytotoxic agent DM1 and a DOTA chelator via an optimized linker to obtain the theranostic SMDC (T-SMDC) ePSMA-DM1. ePSMA-DM1 retained a high binding affinity to PSMA and demonstrated PSMA-specific uptake in cells. Glutathione stability assays showed that the half-life of the T-SMDC in a reducing environment was 2 h, and full drug release was obtained after 6 h. Moreover, 100 nM of ePSMA-DM1 reduced the cell viability of the human PSMA-positive LS174T cells by >85% after 72 h of incubation, which was comparable to a 10-fold higher dose of free DM1. [111In]In-ePSMA-DM1 and [177Lu]Lu-ePSMA-DM1 were both obtained in high radiochemical yields and purities (>95%), with >90% stability in PBS and >80% stability in mouse serum for up to 24 h post incubation at 37 °C. SPECT/CT imaging studies allowed for a faint tumor visualization of [111In]In-ePSMA-DM1 at 1 h p.i., and the ex vivo biodistribution showed tumor uptake (2.39 ± 0.29% ID/g) at 1 h p.i., with the compound retained in the tumor for up to 24 h. Therefore, ePSMA-DM1 is a promising T-SMDC candidate for prostate cancer, and the data obtained so far warrant further investigations, such as therapeutic experiments, after further optimization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».