Deciphering the tumor microenvironment (TME) dynamics in advanced colorectal (CRC) and pancreatic cancers (PDAC) treated with durvalumab (D) with olaparib (O) or cediranib (C): Results from a phase 2 randomized trial.
Notice bibliographique
Résumé
63 Background: There is limited efficacy for immunotherapy (IO) in mismatch repair proficient CRC (pMMR-CRC) or PDAC. The mechanisms driving their intrinsic IO resistance are largely unknown. DAPPER (NCT03851614) is a phase 2 study randomizing patients (pts) with pMMR-CRC or PDAC to D+O or D+C. Methods: PDAC or pMMR-CRC pts with ECOG 0-1 were randomized to either D+O (arm A), or D+C (arm B). In a 28 day-cycle, D 1500mg every 4 weeks (w) IV was given with either O 300mg orally twice daily or C 20mg orally once daily 5d/week. Primary endpoint included pharmacodynamic immune changes in the TME. Objective response rate, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were determined. Paired tumor samples (baseline and cycle 2 (C2)) were analyzed by multiplexed immunohistochemistry (CD3, CD8, CD20, CD68 and FOXP3) and RNA-sequencing. A total of 48 publicly available gene expression signatures (GES) were associated with treatment outcomes and investigated with predictIO software (Bareche Y et al. Ann Oncol, 2022). Results: Thirty-one pMMR-CRC pts were randomized to arm A (n=16) or B (n=15). Median age was 59y (range 34-77y), M:F 19:12. In 28 evaluable pts, 3 pts had stable disease (SD) (2 pts on D+O and 1 pt on D+C) while 25 had progressive disease (PD). The median PFS of arm A and B were 2.6 (95% CI 2.5-2.6) and 2.4 (95% CI 1.5-2.7) months (m) respectively. Among 19 pts with PDAC, 9 and 10 pts were randomized to arm A and arm B respectively. Median age was 60y (range 48-76y), M:F 9:10.In 18 evaluable pts, 1 pt had an unconfirmed partial response with D+C, 1 pt had SD with D+O while 16 had PD. The median PFS of arm A and B were 1.3 (95% CI 0.8-NA) and 2.1 (95% CI 1.3-NA) m respectively. Increased CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) at baseline (p=0.04) and at C2 (p=0.023) and low baseline CD68+ cells (p=0.018) were associated with longer OS. Different GES at baseline were associated with OS and PFS (see table). None of these GES were associated with OS or PFS in CRC or PDAC pts in the TCGA database, suggesting specificity to IO. Conclusions: In pts with pMMR-CRC or PDAC, D+O and D+C showed limited anti-tumor activity. Although increased CD8+ TILs infiltration was observed in a subset of pMMR-CRC or PDAC pts and associated with longer OS, immune infiltration of the TME did not result in radiographic response or durable disease control. Clinical trial information: NCT03851614 . [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».