A membrane-associated inhibitory axis of MHC-I presentation for cancer immune evasion
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Although the success of immune-checkpoint blockade has revolutionized cancer treatment, a number of tumors do not respond or develop resistance, including acute myeloid leukemia (AML). A potential mode of resistance is immune evasion of T-cell immunity involving aberrant MHC-I antigen presentation (AP). To map such mechanisms of resistance we identified key AP regulators using specific peptide-MHC-I-guided CRISPR/Cas9 screens in AML. The top-ranked negative regulators were surface protein Sushi Domain Containing 6 (SUSD6), Transmembrane Protein 127 (TMEM127), and the E3 ubiquitin ligase WWP2. SUSD6 is abundantly-expressed in AML and multiple solid cancers, ablation of which profoundly enhanced AP and reduced tumor growth in CD8+ T cell-dependent manner. Mechanistically, SUSD6 forms a molecular complex with TMEM127 and MHC-I, recruiting WWP2 for MHC-I lysosomal degradation. Together with the SUSD6-TMEM127-WWP2 gene signature negatively-correlated with cancer survival, our findings define a membrane-associated AP inhibitory axis as broadly-applicable therapeutic targets for both leukemia and solid cancers. This work is supported by the Mark Foundation ASPIRE Award to J.W. I.A. is supported by the NIH (NCI and NHLBI) (R01CA216421, R01 CA173636, 1R01CA228135, R01CA242020, 1R01HL159175), the Vogelstein Foundation and the Evans MDS Foundation. J.W. is supported by the NIH (R37CA273333-01, R21AI163924-02). Q.L. is supported by the Cancer Research Institute Irvington Postdoctoral Fellowship.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».