Analysis of novel RAC2 variants associated with neutrophil dysfunction, lymphopenia, and primary immunodeficiency
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RAC2 is a member of Rho-family GTPases, abundant in neutrophils serving roles in NADPH oxidase activation and cytoskeleton dynamics. Patients with dominant, activating mutations in RAC2 (E62K, N92T, Q61R) are associated with neutrophil dysfunction, lymphopenia and immunodeficiency. We now characterize additional disease-related RAC2 variants with in-vitro analysis of RAC2 effector functions including NOX2-based superoxide production, regulation of PAK1-PDB binding, activation of AKT, protein stability, subcellular localization, and F-actin formation. We identified both active and inactive variants associated with lymphopenia and immunodeficiency. Patients with dominant, active RAC2 variants with high protein stability (Q61R, Q61K) presented in the first days of life with severe combined immunodeficiency and absent lymphocytes. Activating variants with lower protein stability (I21S, E62K, N92K, N92S) presented as combined variable immunodeficiency with lymphopenia, detectable by newborn screening but clinically presenting later with recurrent sinopulmonary infections, reduced B-cells and hypogammaglobulinemia. A third class of mutations with unstable transcript or protein were phenotypic only in homozygosity (W56*, R68W). Severity of phenotype and initial clinical presentation was correlated with protein stability, with increased stability leading to neonatal presentation and decreased stability of dominant mutations having later clinical onset. Thus, heterologous expression and analysis of RAC2 variants is useful for deciphering the genetic and molecular mechanistic basis for the common underlying clinical phenotype related to lymphopenia and immunodeficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».