The dynamic process of covalent and non-covalent PARylation in the maintenance of genome integrity: a focus on PARP inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Poly(ADP-ribosylation) (PARylation) by poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) is a highly regulated process that consists of the covalent addition of polymers of ADP-ribose (PAR) through post-translational modifications of substrate proteins or non-covalent interactions with PAR via PAR binding domains and motifs, thereby reprogramming their functions. This modification is particularly known for its central role in the maintenance of genomic stability. However, how genomic integrity is controlled by an intricate interplay of covalent PARylation and non-covalent PAR binding remains largely unknown. Of importance, PARylation has caught recent attention for providing a mechanistic basis of synthetic lethality involving PARP inhibitors (PARPi), most notably in homologous recombination (HR)-deficient breast and ovarian tumors. The molecular mechanisms responsible for the anti-cancer effect of PARPi are thought to implicate both catalytic inhibition and trapping of PARP enzymes on DNA. However, the relative contribution of each on tumor-specific cytotoxicity is still unclear. It is paramount to understand these PAR-dependent mechanisms, given that resistance to PARPi is a challenge in the clinic. Deciphering the complex interplay between covalent PARylation and non-covalent PAR binding and defining how PARP trapping and non-trapping events contribute to PARPi anti-tumour activity is essential for developing improved therapeutic strategies. With this perspective, we review the current understanding of PARylation biology in the context of the DNA damage response (DDR) and the mechanisms underlying PARPi activity and resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».