Intramacrophage lipid accumulation compromises T cell responses and is associated with impaired drug therapy against visceral leishmaniasis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Under perturbing conditions such as infection with Leishmania, a protozoan parasite living within the phagosomes in mammalian macrophages, cellular and organellar structures, and metabolism are dynamically regulated for neutralizing the pressure of parasitism. However, how modulations of the host cell metabolic pathways support Leishmania infection remains unknown. Herein, we report that lipid accumulation heightens the susceptibility of mice to L. donovani infection and promotes resistance to first‐line anti‐leishmanial drugs. Despite being pro‐inflammatory, the in vitro generated uninfected lipid‐laden macrophages (LLMs) or adipose‐tissue macrophages (ATMs) display lower levels of reactive oxygen and nitrogen species. Upon infection, LLMs secrete higher IL‐10 and lower IL‐12p70 cytokines, inhibiting CD4+ T cell activation and Th1 response suggesting a key modulatory role for intramacrophage lipid accumulation in anti‐leishmanial host defence. We, therefore, examined this causal relationship between lipids and immunomodulation using an in vivo high‐fat diet (HFD) mouse model. HFD increased the susceptibility to L. donovani infection accompanied by a defective CD4+ Th1 and CD8+ T cell response. The white adipose tissue of HFD mice displays increased susceptibility to L. donovani infection with the preferential infection of F4/80+CD11b+CD11c+ macrophages with higher levels of neutral lipids reserve. The HFD increased resistance to a first‐line anti‐leishmanial drug associated with a defective adaptive immune response. These data demonstrate that the accumulation of neutral lipids contributes to susceptibility to visceral leishmaniasis hindering host‐protective immune response and reducing the efficacy of antiparasitic drug therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».