Pathogenic CANVAS-causing but not nonpathogenic RFC1 DNA/RNA repeat motifs form quadruplex or triplex structures
Notice bibliographique
Résumé
Biallelic expansions of various tandem repeat sequence motifs are possible in RFC1 (replication factor C subunit 1), encoding the DNA replication/repair protein RFC1, yet only certain repeat motifs cause cerebellar ataxia, neuropathy, and vestibular areflexia syndrome (CANVAS). CANVAS presents enigmatic puzzles: The pathogenic path for CANVAS neither is known nor is it understood why some, but not all expanded, motifs are pathogenic. The most common pathogenic repeat is (AAGGG)n•(CCCTT)n, whereas (AAAAG)n•(CTTTT)n is the most common nonpathogenic motif. While both intronic motifs can be expanded and transcribed, only r(AAGGG)n is retained in the mutant RFC1 transcript. We show that only the pathogenic forms unusual nucleic acid structures. Specifically, DNA and RNA of the pathogenic d(AAGGG)4 and r(AAGGG)4 form G-quadruplexes in potassium solution. Nonpathogenic repeats did not form G-quadruplexes. Triple-stranded structures are formed by the pathogenic motifs but not by the nonpathogenic motifs. G- and C-richness of the pathogenic strands favor formation of G•G•G•G-tetrads and protonated C+-G Hoogsteen base pairings, involved in quadruplex and triplex structures, respectively, stabilized by increased hydrogen bonds and pi-stacking interactions relative to A-T Hoogsteen pairs that could form by the nonpathogenic motif. The ligand, TMPyP4, binds the pathogenic quadruplexes. Formation of quadruplexes and triplexes by pathogenic repeats supports toxic-DNA and toxic-RNA modes of pathogenesis at the RFC1 gene and the RFC1 transcript. Our findings with short repeats provide insights into the disease specificity of pathogenic repeat motif sequences and reveal nucleic acid structural features that may be pathogenically involved and targeted therapeutically.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».