Spy1-activated Cyclin Dependent Kinase 2 Shows Reduced Affinity for Current Synthetic Small Molecule Inhibitors of the CDK2-Cyclin Complex
Notice bibliographique
Résumé
Cyclin-dependent kinases (CDKs) play a key role in activating essential cell biology processes including cellular proliferation. Inappropriate regulation of CDKs has been implicated in driving several different forms of cancer. One of the regulatory factors is the need to bind to Cyclin-partners before they can be activated and advance the cell cycle. Cyclins are overexpressed in several different cancers, hence activating their relevant CDK. Hyperactive CDK2 in particular is implicated in many cancers, and while many drugs have shown preclinical promise, none have successfully passed through clinical development. Among the complications of targeting CDK2 is the fact that non-classical cyclin partners from the Speedy/RINGO family of proteins can alter the conformation of the kinase. Using computational approaches, we provide data supporting that the active site of CDK2 differs when bound to Spy1 as compared to classical cyclins. Furthermore, combining computational models with experimental techniques we provide data that many small molecule inhibitors have reduced activity against Spy1-bound CDKs. This work supports the need to develop new inhibitors capable of inhibiting the Spy1-CDK2 complex, and suggests that computational tools can be beneficial toward accomplishing this goal.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».