Mouse models for pancreatic ductal adenocarcinoma are affected by the cre-driver used to promote KRAS <sup>G12D</sup> activation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The fundamental biology of pancreatic ductal adenocarcinoma has been greatly impacted by the characterization of genetically modified mouse models that allow temporal and spatial activation of oncogenic KRAS (KRAS G12D ). The most commonly used model involves targeted insertion of a cre recombinase into the Ptf1a gene. However, this approach disrupts the Ptf1a gene, resulting in haploinsufficiency that likely affects sensitivity to oncogenic KRAS ( KRAS G12D ). The goal of this study was to determine if Ptf1a haploinsufficiency affected the acinar cell response to KRAS G12D before and after induction of pancreatic injury. We performed morphological and molecular analysis of three mouse lines that express a tamoxifen-inducible cre recombinase to activate KRAS G12D in acinar cells of the pancreas. The cre-recombinase was targeted to the acinar-specific transcription factor genes, Ptf1a and Mist1/Bhlha15 , or expressed within a BAC-derived Elastase transgene. Up to two months after tamoxifen induction of KRAS G12D , morphological changes were negligible. However, induction of pancreatic injury by cerulein resulted in stark differences in tissue morphology between lines within seven days, which were maintained for at least five weeks after injury. Ptf1a creERT pancreata showed widespread PanIN lesions and fibrosis, while the Mist1 creERT and Ela-creERT models showed reduced amounts of pre-neoplastic lesions. RNA-seq analysis prior to inducing injury suggested Ptf1a creERT and Mist1 creERT lines have unique profiles of gene expression that predict a differential response to injury. Multiplex analysis of pancreatic tissue confirmed different inflammatory responses between the lines. These findings suggest understanding the mechanisms underlying the differential response to KRAS G12D will help in further defining the intrinsic KRAS-driven mechanisms of neoplasia initiation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».