Discovery of a functionally selective serotonin 5-HT <sub>1A</sub> receptor agonist for the treatment of pain
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The G protein-coupled serotonin receptor 5-HT 1A R mediates antinociception and may serve as a valuable target for the treatment of pain. Starting from a chemical library, ST171, a bitopic chemotype activating 5-HT 1A R was evolved. In vitro pharmacological investigations of ST171 revealed potent and selective G i activation (EC 50 = 0.3 nM), with marginal G s and β-arrestin recruitment. Preclinical studies in mice showed that ST171 was effective in acute and chronic (inflammatory and neuropathic) pain models, without causing sedation. Comparison of cryo-EM structures of a 5-HT 1A R-G i complex bound to the functionally biased agonist ST171, with a structure bound to the functionally balanced agonist befiradol, showed that both ligands bind to the same orthosteric site, but address different exo-sites. The individual poses are associated with ligand-specific helical dispositions and rearrangements of microdomains. Complementation of these studies with molecular dynamics simulations allowed us to derive structural features associated with ST171’s functional selectivity, a phenomenon that may be crucial to the discovery of more effective and safe GPCR drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».