Etifoxine inhibits NLRP3 inflammasome activity in human and murine myeloid cells
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Multiple sclerosis (MS) is a chronic neuroinflammatory disease that is characterized by immune-mediated demyelination within the central nervous system. NLRP3 inflammasome activation has been previously reported as a possible pathophysiological contributor to microglial activation and oligodendroglial loss in MS, particularly in progressive forms of the disease. Methods Using both in vivo and in vitro approaches, this report investigated the use of a previously described ligand of the 18kDa translocator protein (TSPO), etifoxine, as an immunomodulator that inhibits inflammasome activation in primary human and murine macrophages and microglia. To further elucidate pathologic relevance in the MS context, investigations were also performed ex vivo using peripheral blood mononuclear cells and purified CD14 + monocytes derived from secondary progressive MS patients. Results Herein, it is demonstrated that etifoxine attenuated clinical symptoms in a mouse model of MS and significantly inhibited NLRP3 inflammasome activation in human and murine myeloid-derived cells in vitro by decreasing inflammasome-associated genes and inflammatory cytokine production. These anti-inflammatory effects of etifoxine were mediated independently of its previously described mechanisms related to engagement with TSPO and the GABA A receptor. Furthermore, we observed a similar anti-inflammatory effect of etifoxine on MS patient-derived monocytes, which provides clinical relevance for the investigation of etifoxine as a potential therapeutic in progressive MS. Lastly, through the use of a gene array, we identified multiple signalling pathways in order to elucidate a novel mechanism whereby etifoxine may be inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Conclusions Our results suggest that the anti-inflammatory effects of etifoxine were mediated independently of its previously described mechanisms related to engagement with TSPO and the GABA A receptor. Furthermore, we observed an anti-inflammatory effect in murine- and human-derived myeloid cells, as well as in MS patient-derived monocytes, which provides clinically relevant evidence to support the exploration of etifoxine as a possible form of therapy for secondary progressive MS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».