The catalytic subunit of DNA-PK regulates transcription and splicing of AR in advanced prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
Aberrant androgen receptor (AR) signaling drives prostate cancer (PC), and it is a key therapeutic target. Although initially effective, the generation of alternatively spliced AR variants (AR-Vs) compromises efficacy of treatments. In contrast to full-length AR (AR-FL), AR-Vs constitutively activate androgenic signaling and are refractory to the current repertoire of AR-targeting therapies, which together drive disease progression. There is an unmet clinical need, therefore, to develop more durable PC therapies that can attenuate AR-V function. Exploiting the requirement of coregulatory proteins for AR-V function has the capacity to furnish tractable routes for attenuating persistent oncogenic AR signaling in advanced PC. DNA-PKcs regulates AR-FL transcriptional activity and is upregulated in both early and advanced PC. We hypothesized that DNA-PKcs is critical for AR-V function. Using a proximity biotinylation approach, we demonstrated that the DNA-PK holoenzyme is part of the AR-V7 interactome and is a key regulator of AR-V-mediated transcription and cell growth in models of advanced PC. Crucially, we provide evidence that DNA-PKcs controls global splicing and, via RBMX, regulates the maturation of AR-V and AR-FL transcripts. Ultimately, our data indicate that targeting DNA-PKcs attenuates AR-V signaling and provide evidence that DNA-PKcs blockade is an effective therapeutic option in advanced AR-V-positive patients with PC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».