Abstract 288: Development Of A Phenotypic Screen With 56 Marfan Syndrome Patient-derived Fibroblasts
Notice bibliographique
Résumé
Marfan syndrome (MFS) is a connective tissue disorder caused by mutations in the extracellular matrix gene coding for fibrillin-1 (FBN1). MFS leads to aortic aneurysms as key feature. Due to the high genetic diversity within the MFS patient population, genotype-phenotype predictions on disease progression and response to therapy remain challenging. Furthermore, current preclinical murine models represent only a subset of FBN1 mutations, which limits translational studies. In this study, we developed a preclinical model using primary cells of MFS patients that represent genetic and clinical variability in order to develop improved drug strategies. Human primary fibroblasts were isolated from skin biopsies derived from MFS patients (n=56) participating in the COMPARE trial. Human aortic smooth muscle cells (AoSMCs) were isolated from aortic tissue derived from MFS patients undergoing prophylactic aortic surgery (n=4). Long-term cultures in 384-well plates were assessed for the extracellular matrix and disease associated pathways. Analysis of all MFS fibroblasts showed either a reduced or abolished fibrillin-1 extracellular matrix network. Moreover, substantially reduced secretion of fibrillin-1 and asprosin in the culture medium was measured, as compared to healthy control fibroblasts. MFS fibroblasts with an abolished fibrillin-1 matrix were associated with patients with more rapid aortic root diameter growth. Exploring disease-relevant pathways revealed reduced nuclear localization of transcription factor KLF4 in MFS fibroblasts, which associated with the level of fibrillin-1 matrix. As a marker for myofibroblasts, α-smooth muscle actin (ASMA) staining was increased in these MFS fibroblasts. These findings were validated in AoSMC cultures, showing similar MFS fibrillin-1 matrix, nuclear KLF4, and ASMA expression profiles. In conclusion, phenotypic screening of patient-derived cells contributes to improved understanding of disease development and is valuable as preclinical tool for risk assessment and drug development for MFS and related conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».