APOE, Immune Factors, Sex, and Diet Interact to Shape Brain Networks in Mouse Models of Aging
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer's disease (AD) presents complex challenges due to its multifactorial nature, poorly understood etiology, and late detection. The mechanisms through which genetic, fixed and modifiable risk factors influence susceptibility to AD are under intense investigation, yet the impact of unique risk factors on brain networks is difficult to disentangle, and their interactions remain unclear. To model multiple risk factors including APOE genotype, age, sex, diet, and immunity we leveraged mice expressing the human APOE and NOS2 genes, conferring a reduced immune response compared to mouse Nos2. Employing graph analyses of brain connectomes derived from accelerated diffusion-weighted MRI, we assessed the global and local impact of risk factors in the absence of AD pathology. Aging and a high-fat diet impacted extensive networks comprising AD-vulnerable regions, including the temporal association cortex, amygdala, and the periaqueductal gray, involved in stress responses. Sex impacted networks including sexually dimorphic regions (thalamus, insula, hypothalamus) and key memory-processing areas (fimbria, septum). APOE genotypes modulated connectivity in memory, sensory, and motor regions, while diet and immunity both impacted the insula and hypothalamus. Notably, these risk factors converged on a circuit comprising 63 of 54,946 total connections (0.11% of the connectome), highlighting shared vulnerability amongst multiple AD risk factors in regions essential for sensory integration, emotional regulation, decision making, motor coordination, memory, homeostasis, and interoception. These network-based biomarkers hold translational value for distinguishing high-risk versus low-risk participants at preclinical AD stages, suggest circuits as potential therapeutic targets, and advance our understanding of network fingerprints associated with AD risk. Significance Statement: Current interventions for Alzheimer's disease (AD) do not provide a cure, and are delivered years after neuropathological onset. Addressing the impact of risk factors on brain networks holds promises for early detection, prevention, and revealing putative therapeutic targets at preclinical stages. We utilized six mouse models to investigate the impact of factors, including APOE genotype, age, sex, immunity, and diet, on brain networks. Large structural connectomes were derived from high resolution compressed sensing diffusion MRI. A highly parallelized graph classification identified subnetworks associated with unique risk factors, revealing their network fingerprints, and a common network composed of 63 connections with shared vulnerability to all risk factors. APOE genotype specific immune signatures support the design of interventions tailored to risk profiles.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».