5‐Fluoro/(trifluoromethoxy)‐2‐indolinone derivatives with anti‐interleukin‐1 activity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The pro‐inflammatory cytokine interleukin‐1 (IL‐1) drives the pathogenesis of several inflammatory diseases. Recent studies have revealed that 2‐indolinones can modulate cytokine responses. Therefore, we screened several 2‐indolinone derivatives in preliminary studies to develop agents with anti‐IL‐1 activity. First, the putative efficacies and binding interactions of 2‐indolinones were evaluated by docking studies. Second, previously synthesized 5‐fluoro/(trifluoromethoxy)−1 H ‐indole‐2,3‐dione 3‐(4‐phenylthiosemicarbazones) (compounds 47–69 ) which had the highest inhibitory effect in the screening were evaluated for inhibitory effects on the IL‐1 receptor (IL‐1R). Compounds 52 (IC 50 = 0.09 µM) and 65 (IC 50 = 0.07 µM) were selected as lead compounds for the subsequent synthesis of new derivatives. The novel 5‐fluoro/(trifluoromethoxy)−1 H ‐indole‐2,3‐dione 3‐(4‐phenylthiosemicarbazones) (compounds 70–116 ) were designed, synthesized, and in vitro studies were completed. The compounds 76 , 78 , 81 , 91 , 100 , 105 , and 107 tested showed nontoxic inhibitory effects on IL‐1R‐dependent responses in the range of 0.01–0.06 µM and stronger than the lead compounds 52 and 65 . In vitro and in silico findings showed that compounds 78 (IC 50 = 0.01 µM) and 81 (IC 50 = 0.02 µM) had the strongest IL‐1R inhibitory effects and the most favorable drug‐like properties. Molecular modeling studies of the compounds 78 and 81 were carried out to determine the possible binding interactions at the active site of the IL‐1R.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».