277 SynNotch-CAR T cells demonstrate potent anti-tumor efficacy in a preclinical immunocompetent mouse model for glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
<h3>Background</h3> Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common primary malignant brain tumor. Recent immunotherapy studies, including CAR T cells, have shown limited success in GBM due to multiple barriers, such as on-target off-tumor toxicity, the blood-brain barrier, and the immunosuppressive tumor microenvironment (TME). To overcome these challenges, we recently adopted a novel synthetic Notch ‘synNotch’ receptor system and developed innovative T cell (‘synNotch-CART’) circuits based on the ‘prime-and-kill’ strategy.<sup>1</sup> Here, we investigated the GBM-homing and efficacy of SynNotch-CAR T cells using a preclinical immunocompetent mouse model, which, similar to GBM patients, is poorly immunogenic and unresponsive to immune checkpoint blockade.<sup>2</sup> <h3>Methods</h3> Epidermal growth factor receptor (EGFR) amplification and overexpression occur in approximately 40–60% of GBM patients.<sup>3</sup> Therefore, we first expressed the extracellular domain of mouse EGFR in a syngeneic glioma cell line, SB28 (SB28-mEGFR). Next, we developed a novel synNotch-CAR (mBSYNC) circuit in which the brain-specific antigen, brevican (BCAN) primes the T cells to induce the expression of a CAR that recognizes and kills EGFR-positive cells (mBSYNC synNotch-CAR T cells). 8-week-old C57BL/6 mice bearing the SB28-mEGFR cells in the frontal lobe received a single intravenous infusion of mBSYNC synNotch-CAR or conventional CAR T cells with constitutive CAR expression on day 8 following the tumor inoculation. Trafficking of CAR T cells and host immune cells into the brains was evaluated using high-dimensional flow cytometry. <h3>Results</h3> Constitutive a-EGFR CAR and mBSYNC synNotch-CAR T cells mediated antigen-specific cytotoxicity against SB28-mEGFR cells <i>in vitro</i>. In an <i>in vivo</i> prospective study, on day 12 after T cell infusion, mBSYNC synNotch-CAR T cells demonstrated a higher persistence, increased infiltration of endogenous CD86<sup>+</sup> and MHC-II<sup>hi</sup> macrophages and decreased infiltration of CD206<sup>+</sup> macrophages into the GBM TME compared to either untransduced or constitutive a-EGFR CAR T-cells. Lastly<i>,</i> a single intravenous infusion of mBSYNC synNotch-CAR T cells significantly (p < 0.01) prolonged the survival and completely eradicated the aggressive tumor in 3 of 10 mice bearing SB28-mEGFR gliomas. Conclusions mBSYNC synNotch-CAR T cells, but not conventional CAR T cells, effectively home into the brain TME, persist, and eliminate the tumor in an immunocompetent setting. The induced pro-inflammatory activity of endogenous myeloid cells could contribute to the anti-tumor efficacy mediated by synNotch-CAR T cells. Ongoing studies are aimed at the thorough characterization of tumor cells, host immune cells, and synNotch-CAR T cells in the brain TME. <h3>References</h3> Choe JH, Watchmaker PB, Simic MS, Gilbert RD, Li AW, Krasnow NA, Downey KM, Yu W, Carrera DA, Celli A, <i>et al.</i> SynNotch-CAR T cells overcome challenges of specificity, heterogeneity, and persistence in treating glioblastoma. <i>Sci Transl Med</i> 2021;<i>13</i>. 10.1126/scitranslmed.abe7378. Genoud V, Marinari E, Nikolaev SI, Castle JC, Bukur V, Dietrich PY, Okada H, Walker PR. Responsiveness to anti-PD-1 and anti-CTLA-4 immune checkpoint blockade in SB28 and GL261 mouse glioma models. <i>Oncoimmunology</i> 2018;<i>7:</i>e1501137. 10.1080/2162402X.2018.1501137. Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, Salama SR, Zheng S, Chakravarty D, Sanborn JZ, Berman SH, <i>et al.</i> The somatic genomic landscape of glioblastoma. <i>Cell</i> 2013;<i>155:</i>462–477. 10.1016/j.cell.2013.09.034.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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