1464 Endogenous retroviral protein particles in malignant pleural mesothelioma as potential immunotherapy targets; novel approaches for identification and prioritization
Notice bibliographique
Résumé
Background Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive cancer with median survival of 18 months. Due to the lack of proper tumour targets, no cellular immunotherapy is currently available for MPM. New non-ablative radiation and surgery combination therapy programs for MPM are underway at the Princess Margaret Cancer Centre in Toronto. As part of a comprehensive multiomics study of tumor microenvironment, we implemented a computational method for discovery and prioritization of endogenous retroviral protein (ERV) particles as novel antigen-specific targets in MPM. Methods We performed ERV gene-discovery based on identification of protein-coding open-reading frames with viral or bacterial origins.1 An extended human reference genome was constructed with novel open-reading frames and single-cell RNAseq sequencing (10Xgenomics Inc.) reads of tumor samples were aligned and gene-count tables were computed. ERVs with less than ten aligned reads or present in only one patient were removed from the analysis. ERVs with transcripts overlapping GTEx Consortium database (10K samples, 56 tissues) were removed to ensure no remaining ERV was constitutively expressed in normal tissues. The ERVs were further annotated with experimentally validated T and B cell epitopes in the Immune Epitope Database (IEDB).2 BLAST searches performed to identify humongous epitope of ERVs in human pathogen. A select set of identified transcripts were validated with PCR. Results Single-cell RNAseq expression of tumor microenvironment of 19 MPM patients was analyzed. All patients expressed two ERVs annotated in the human reference genome (ERV3–1, ERVK3–1) with another four (ERVFRD-1, ERVH48–1, ERVMER34–1, ERVW-1) expressed in at least 5 patients. We identified 400 ERVs not curated in the human reference genome with lengths of 95–3935 amino acids (1520.9525 +- 1069). From this, 224 contained at least one T-cell epitope (with presentation at MHC class-I and class-II) or B epitope (antibody binding) record in IEDB. 135 ERVs had at least one epitope with 100% homology in human pathogens. We further measured the expression (in terms of TPM) of identified genes in 2708 publicly available cell lines of 14 cancers. All 400 ERVs were shared with at least one and some with all 14 other cancers. Conclusions We identified several ERV proteins present in MPM tumors that are prominently encoded in intronic regions of but not curated in the human reference genome. Annotation of these proteins with homologues epitopes of human pathogen and IEDB epitopes provide opportunities for prioritization of these novel targets for T-cell therapies or antibody drugs. References Nakagawa S, Takahashi MU. gEVE: a genome-based endogenous viral element database provides comprehensive viral protein-coding sequences in mammalian genomes. Database, 2016;2016:1–8. https://doi.org/10.1093/database/baw087 Vita R, Mahajan S, Overton JA, Dhanda SK, Martini S, Cantrell JR, Wheeler DK, Sette A, Peters B. The Immune Epitope Database (IEDB): 2018 update. Nucleic Acids Research, 2019;47(D1):D339-D343. https://doi.org/10.1093/nar/gky1006
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».