Cryo-EM structures of human SID-1 transmembrane family proteins and implications for their low-pH-dependent RNA transport activity
Notice bibliographique
Résumé
In the nematode Caenorhabditis elegans , the systemic RNA interference defective protein 1 (SID-1) plays a crucial role in systemic RNA interference (RNAi) by facilitating the transport of exogenous double-stranded RNA (dsRNA) into the cytoplasm. 1 Human SIDT1 and SIDT2 are closely related members of the SID-1 transmembrane family, and have been implicated in various biological processes such as glucose and lipid metabolism, innate immunity, and tumorigenesis. 2 , 3 , 4 , 5 , 6 SIDT1 predominantly localizes to the plasma membrane and enhances the cellular uptake of synthetic small interfering RNA (siRNA) 7 and plant-derived microRNA (miRNA). 8 Using a Sidt1 -knockout mouse model, our previous studies revealed that SIDT1 expressed by gastric pit cells facilitates the uptake of dietary miRNAs. 8 Mechanistic analyses found that uptake of miRNAs by SIDT1 is lowpH-dependent. 8 SIDT2 mainly localizes to the lysosomal membrane. It can facilitate the uptake of naked single-stranded (ss) oligonucleotides into cells, 9 and mediate RNA/DNA uptake by lysosomes during RNautophagy/DNautophagy. 10 , 11 However, molecular mechanisms underlying SIDT1- and SIDT2-dependent RNA uptake, especially for exogenous small RNAs, remain elusive. Here, we present the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of human SIDT1 and SIDT2. Both structures reveal an overall architecture of a dimeric arrangement composed of an extracellular domain (ECD) rich in β-strands and a transmembrane domain (TMD) with 11 passes, highlighting the remarkable structural congruence. In situ assays confirmed that both proteins exist as dimers or higher-order oligomers. Importantly, the ECDs of SIDT1 and SIDT2 bind synthetic plant-derived miRNA only under acidic conditions. RNA binding under low pH can trigger higher-order assembly of the ECD dimer, suggesting the potential importance of oligomerization during RNA uptake. These findings provide insights into the lowpH-dependent activation of RNA-binding by SIDT1 and SIDT2, fostering a better understanding of nucleic acid delivery mechanisms.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
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