EPCO-16. DISRUPTING DOT1L EPIGENETIC ACTIVITY REPROGRAMS GLIOBLASTOMA STEM CELLS TOWARDS A DOPAMINERGIC NEURONAL-LIKE STATE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma is the most common and aggressive primary adult brain tumor, remaining incurable despite current therapeutic strategies. Through a genome-wide essentiality screen, we previously identified disruptor of telomeric silencing-1-like (DOT1L) as one of the most important epigenetic regulators in glioblastoma stem cells (GSCs). Chemogenic inhibition of DOT1L epigenetic activity was found to increase the expression of neuronal markers while decreasing the expression of cancer stem cell markers at the transcriptional and protein level, suggesting GSC differentiation towards a neuronal lineage. Thus, we sought to investigate the mechanism of DOT1L in GSCs and whether disruption of DOT1L epigenetic activity promotes functional integration of GSCs into neural circuits. Here, we profiled the overall transcriptional and chromatin accessibility landscape of GSCs following DOT1L inhibition. Interestingly, we identified that DOT1L inhibition results in increased chromatin accessibility at key gene loci involved in neural differentiation, synaptic transmission, in addition to dopamine synthesis, packaging, and release, which correlated with upregulated gene expression. Furthermore, these gene loci exhibited alterations of the DOT1L epigenetic mark, H3K79me2. Transcriptional motif analysis of GSCs following DOT1L inhibition revealed dysregulated accessibility of transcription factor motifs known to be involved in regulating cellular response to neuronal signals. Cell viability assessment of GSCs treated with a DOT1L inhibitor and a panel of neurotransmitters further confirmed that DOT1L inhibition sensitizes GSCs to neuronal signals. These data suggest that disrupting the epigenetic activity of DOT1L reprograms the epigenetic landscape of GSCs to promote a functional, dopaminergic, neuronal-like state that exhibits enhanced responsiveness to neuronal signals. Future experiments aim to investigate the impact of disrupted DOT1L epigenetic activity on GSC-neuronal bidirectional communication and the mechanisms by which this influences the progression and aggressiveness of glioblastoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».